4月11日是世界帕金森日。
帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经变性疾病，具有运动迟缓、静止性震颤等特征性运动症状，也会伴有抑郁、认知障碍、精神障碍等非运动症状。目前其发病机制尚未完全明确，主要病理基础是黑质多巴胺能神经元退变，形成路易小体，致使多巴胺、乙酰胆碱递质失衡，最终引发帕金森相关症状。
公开数据显示，我国65岁以上人群的患病率为1.7%，且患病率随着年龄增长而升高。据估计，我国目前帕金森病患者人数近300万，约占全球患病人数的50%。近年来，帕金森病并非中老年人的专属，发病呈年轻化趋势。随着人口老龄化的加剧，中国可能成为帕金森病人口的世界第一大国。
「精油科学系列」是由古香今韵科研团队翻译并摘录科学期刊内容，让我们一起深度学习~
本文摘自：Yuria Hori
通讯作者：Takahiro Seki
作者单位：熊本大学药学研究生院
位于日本九州熊本市，一所研究型国立大学，日本超级国际化大学计划成员。
期刊信息：Multidisciplinary Digital Publishing Institute (MDPI)
MDPI为国际分子多样性保护组织, 总部设在瑞士，是以收集交流化合物样品及永久收藏具有历史价值的样品为主要工作的国际性学术组织。
本期关键词：芳香姜黄酮，多巴胺能神经元，小胶质细胞，核因子红系2相关因子2
前言
芳香（Ar）-姜黄酮是姜黄油的主要成分之一，研究发现，Ar-姜黄酮可以保护多巴胺能神经元免受PD模型中活化小胶质细胞的炎症毒性。Ar-姜黄酮类似物保护多巴胺能神经元而不抑制小胶质细胞活化。此外，两种类似物激活核因子红系2相关因子2（Nrf2）并增强多巴胺能神经元前体细胞的抗氧化反应。
因此，我们提出了Ar-姜黄酮类似物通过激活Nrf2直接保护多巴胺能神经元的可能性。
过程及结果
2.1芳香族-姜黄酮类似物对小胶质细胞BV2细胞炎症活化的影响
在ar-姜黄酮S-对映异构体（S-Tur）的四种类似物中，R-对映异构体（R-Tur）和ar-atlantone（Atl）抑制脂多糖（LPS）诱导的iNOS mRNA升高比S-Tur更有效（图2A），尽管所有类似物都同样阻碍了IL-1βmRNA的上调（图2为了获得更好的衍生物，我们从Atl合成了四种不同的类似物：α-atlantone（α-Atl）和三种未命名化合物（类似物1-3，A1-A3）。在这四种类似物中，一种类似物（A2）显著抑制LPS触发的iNOS mRNA升高（图2关于IL-1βmRNA，α-Atl，A2和A3显著阻止了其上胶合（图2D）。A2对BV2细胞中两种炎症因子升高的抑制作用强于S-Tur。
2.2芳香族-姜黄酮类似物对中脑切片培养中小胶质细胞激活引发的多巴胺能神经退行性变的影响
我们研究了S-Tur和三种类似物（R-Tur，Atl和A2）对BV2细胞中比S-Tur更强的抗炎作用对大鼠中脑切片培养物中IFNγ和LPS序贯治疗引发的多巴胺能神经变性的影响。实验表明，尽管Atl和A2部分抑制培养的中脑切片中IFNγ/LPS对小胶质细胞的激活，但ar-姜黄酮类似物可独立于抑制NO产生的多巴胺能神经变性。
2.3芳香-姜黄酮类似物对中脑切片培养中1-甲基-4-苯基吡啶诱发多巴胺能神经退行性变的影响
我们研究了AR-姜黄酮类似物对1-甲基-4-苯基吡啶（MPP）引发的多巴胺能神经变性的影响，MPP是一种对多巴胺能神经元具有特异性的神经毒素，常用于建立PD模型。研究表明，S-Tur显著抑制MPP触发的多巴胺能神经元的丧失，尽管其对映体R-Tur不影响MPP引起的多巴胺能神经变性+++.ATL和A2显著逆转多巴胺能神经变性。因此，S-Tur及其两种类似物直接保护中脑切片培养物中的多巴胺能神经元。
2.4芳香-姜黄酮类似物对多巴胺能神经元前体细胞抗氧化反应的影响
为了阐明ar-姜黄酮类似物如何直接保护多巴胺能神经元的机制，我们使用了永生化的多巴胺能神经元前体细胞隆德人中脑（LUHMES）细胞。
尽管MPP和A2的联合处理增加了Keap1的量，但与单独使用MPP相比，没有一种类似物显著改变Keap1的量（++图6).有趣的是，Atl和A2触发了Keap1的轻微带移到更高的分子量（图6A，箭头）。与单独使用MPP相比，A2显著增加了GCLM、GCLC、HO-1和NQO1的表达（+图6).ATL还显著增加了GCLM和NQO1（图6).这些发现表明，ATL和A2激活了LUHMES细胞中的Nrf2并上调抗氧化蛋白。
结论
在本研究中，首先揭示了Ar-姜黄酮及其类似物抑制中脑切片培养物中的多巴胺能神经变性，可能是通过激活多巴胺能神经元中的Nrf2。最近发现的Ar-姜黄酮抑制原代培养的小脑颗粒细胞凋亡，支持这种直接的神经保护作用。在类似物中，A2具有抗炎和神经保护活性。因此，A2可能是治疗帕金森的潜在候选药物。
参考文献：
[1]Hori Y,Tsutsumi R,Nasu K,Boateng A,Ashikari Y,Sugiura M,Nakajima M,Kurauchi Y,Hisatsune A,Katsuki H,Seki T.Aromatic-Turmerone Analogs Protect Dopaminergic Neurons in Midbrain Slice Cultures through Their Neuroprotective Activities.Cells.2021 May 3;10(5):1090.doi:10.3390/cells10051090.PMID:34063571;PMCID:PMC8147616.